Eines von 250.000 Neugeborenen leidet an ARO. Sie wird durch Mutationen in mehreren an der Bildung, Entwicklung und Funktion von Osteoklasten beteiligten Gene verursacht. ARO-Patienten fehlt die Resorption des Knochens durch Osteoklasten, die im gesunden Gewebe während des Knochenumbaus stattfindet. Dies führt bei diesen Patienten zu einer Verengung des Knochenmarkraums und der Hirnnervenräume.
Menschen mit ARO haben ein hohes Frakturrisiko durch kleine Stöße und Stürze oder ohne ersichtlichen Grund. Abnormal dichte Schädelknochen engen Nerven im Kopf und im Gesicht des Patienten ein und verursachen oft Sehstörungen und Hörverlust, Gesichtslähmungen oder Krampfanfälle. Anämie, langsames Wachstum, Kleinwuchs und Zahnanomalien sind weitere von ARO verursachte Symptome. Die Sterblichkeitsrate in den ersten Lebensjahren ist aufgrund von Knochenmarksversagen und Infektionen hoch. Sofern die Erkrankung nicht auf das Fehlen des Receptor Activator of Nuclear Factor kB Ligand (RANKL) zurückzuführen ist, kann eine Knochenmarktransplantation als einzige Behandlungsmethode ein günstiges Ergebnis für ARO-Patienten liefern.
„Eine Behandlungsmethode für RANKL-ARO zu finden ist derzeit ein unerreichter medizinischer Bedarf, dessen Lösung aufgrund der extremen Seltenheit dieser Erkrankung sehr kompliziert ist”, betonte Cristina Sobacchi, PhD, Mailand. In Zusammenarbeit mit Prof. Anna Tampieri vom ISTEC-CNR wurden biomimetische Trägergerüste verwendet, weil sie in Bezug auf ihre chemische Zusammensetzung und physikalischen Eigenschaften, beispielsweise die Produktion und Freisetzung von bioaktiven löslichen Faktoren direkt aus dem Biomaterial oder aus Zellen, die in dem Biomaterial eingebettet sind, extrem vielseitig sind und so für spezifische Anwendungen benutzt werden können. „Wir folgern daraus, dass diese Strategie geeignet wäre, eine zellbasierte Therapie für ARO-Patienten, denen RANKL fehlt, zu etablieren”, erklärte Tampieri.
In Rahmen der Studie unter der Leitung von Anna Villa, MD, und Sobacchi wurden RANKL -/- Mäusen subkutan Trägergerüste implantiert. Eine Versuchsgruppe erhielt Gerüste mit MSCs, die mit humanem, löslichem RANKL transduziert wurden, eine Gruppe erhielt mock-transduzierte Gerüste mit MSCs (die RANKL nicht freisetzten) und die Kontrollgruppe erhielt ein Gerüst mit WT-MSCs. Die Gruppen wurden 2 Monate lang beobachtet und es wurden keine größeren Nebenwirkungen festgestellt. Mäuse, denen RANKL-freisetzende Zellkonstrukte implantiert wurden, zeigten eine Wiederherstellung des Zelltyps, der im Knochen unbehandelter RANKL -/- Mäuse vollständig fehlte.
„Allerdings war der biologische Effekt, der bei den Mäusen erreicht wurde, begrenzt und es wurde keine Besserung des osteopetrotischen Phänotyps beobachtet. Diese Ergebnisse veranlassten uns, eine Strategie zu konzipieren, die möglicherweise den Nutzen auf das Skelettgewebe erhöht, indem die abgegebene Zytokinmenge in vivo erhöht wird“, erklärte Ciro Menale, PhD.
Um dieses Ziel zu erreichen, wurde die Zellanzahl auf Trägerstrukturen und die Anzahl der in die Maus implantierten Zellkonstrukte erhöht. Die Zellbildung in den Knochen der Mäuse, die RANKL-produzierende Zellkonstrukte trugen, stieg daraufhin an. Dies führte jedoch wiederum zu keiner wesentlichen Verbesserung des Defekts im Skelettgewebe. Dennoch waren die Zellkonstrukte in der RANKL-Gruppe von Wirtszellen besiedelt, stark vaskularisiert und gut verträglich. Insgesamt wurde die MSC-Proliferation durch die chemischen und physikalischen Eigenschaften dieses Gerüsts und die Produktion von humanem löslichen RANKL verbessert, berichtete Sobacchi.
„Unsere Strategie hat das Potenzial, eine Wirkung im Knochen auszulösen. Weitere Versuche sind erforderlich, um die Vorteile zu maximieren und Verbesserungen der Skelettpathologie in den behandelten RANKL -/- Mäusen zu erzielen”, fügte Menale hinzu. Zur weiteren Etablierung dieser Methode könnten Patientenzellen für einen möglichen Therapieansatz durch autologe Zell- und Gentherapie herangezogen werden, erklärte Menale.
Mit MSCs besetzte biomimetische Trägergerüste tragen möglicherweise dazu bei, die Osteoklastogenese im Knochen wiederherzustellen und könnte in zukünftigen translationalen Anwendungen bei der Behandlung dieser seltenen Erbkrankheit Verwendung finden, postulierte Anthony Atala, MD, Chefredakteur von STEM CELLS Translational Medicine und Direktor des Wake Forest Institute for Regenerative Medicine.
übers. v. ma
Quelle: STEM CELLS Translational Medicine
Literatur:
Menale C, Campodoni E, Palagano E et al.
MSC-Seeded Biomimetic Scaffolds as a Factory of Soluble RANKL in Rankl-Deficient Osteopetrosis.
Stem Cells Translational Medicine 2018 September 5.
https://doi.org/10.1002/sctm.18-0085.